黃色。①斜紋肌纖維無(wú)色,少數(shù)淡棕色,肌纖維易散離或相互紋絞結(jié),大多彎曲或稍平直,直徑4-36(-66)μm,邊緣常不整齊,有的局部膨大,明間相間紋理不明顯。②表皮黃綠或黃棕色,細(xì)胞界限不明顯,有暗棕色色素顆粒,散在或聚集成條狀、網(wǎng)狀。③剛毛少見(jiàn),常碎斷散在,淡棕色或黃棕色,中部直徑34-63μm,先端多鈍圓,表面可見(jiàn)縱裂紋。品質(zhì)標(biāo)志《中華人民共和國(guó)藥典》1995年版規(guī)定:本品重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之三十;浸出物用熱浸法測(cè)定,水浸出物不得少于16.0%。
【化學(xué)成分】參環(huán)毛蚓和背暗異唇蚓含溶血成分:蚯蚓素(lumbritin),解熱成分:蚯蚓解熱堿(lumbrofebin),有毒成分:蚯蚓毒素(terrestro-lumbrilysin)等。還含6-羥基嘌呤(hypoxanthine),黃嘌呤(xanthine),腺嘌呤(adenine),鳥(niǎo)嘌呤(guanine),胍(guanidine),膽堿(choline),以及丙氨酸(alanine),纈氨酸(valine),亮氨酸(leucine),苯丙氨酸(phenylalanine),酪氨酸(tyrosine),賴氨酸(lysine)等氨基酸。我國(guó)市面出售的赤子愛(ài)勝蚓和美國(guó)紅蚓即紅色愛(ài)勝蚓的雜交種,稱為“大平二號(hào)蚓”,其中含有天冬氨酸(aspartic acid),蘇氨酸(threonine),絲氨酸(serine),谷氨酸(glutamic acid),甘氨酸(glycine),丙氨酸,纈氨酸,蛋氨酸(methionine),異亮氨酸(isoleucine),亮氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸,賴氨酸,組氨酸(histidine),精氨酸(arginine),脯氨酸(proline)和鋅、銅、鐵、鉻、硒、鉬、佤、鎂等元素。近年從赤子愛(ài)性蚓體內(nèi)找出血小板活化因子(platelet activating factor),其前體物質(zhì)1-O-烷基-2-;-sn-甘油-3-磷酸膽堿(1-O-alkyl-2-acyl-sn-glycerophosphocholine)占磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine)的比例高達(dá)61.4%。
【藥理作用】1.溶栓和抗凝作用參環(huán)毛蚓體腔液干粗粉直接注入大鼠十二指腸30mg/kg,以動(dòng)靜脈插管串線粘附纖維蛋白方法測(cè)纖維蛋白生成,具有明顯的溶纖維蛋白活性,煮沸或烘干后活性即喪失。以纖維蛋白平板測(cè)定法證明,凍干粗粉5μg與尿激酶1u的溶纖維蛋白活性相當(dāng)。但纖維蛋白平板經(jīng)85℃水浴加熱30min后,尿激酶的活性喪失而凍干粗粉的活性仍部分保留。說(shuō)明凍干粗粉溶纖維蛋白機(jī)制與尿激酶不完全一樣。尿激酶的作用是激活纖維蛋白溶酶原使之成為有活性的纖溶液,催化纖維蛋白溶解,蚯蚓凍干粗粉除了有尿激酶樣纖溶作用外,尚有直接催化纖維蛋白水解的作用。赤子愛(ài)勝蚓提取液在體外對(duì)兔靜脈血栓有溶解作用,對(duì)已凝固的纖維蛋白膠板也有一定纖溶活性。其纖溶作用有直接纖維蛋白溶解和激活纖溶酶原的間接作用,但以直接纖溶為主。家兔靜注蚯蚓水浸液0.lg/kg或0.2g/kg,對(duì)頸總動(dòng)脈一頸外靜脈血流套路法實(shí)驗(yàn)性血栓形成有明顯抑制作用,灌服1g/kg亦有明顯抑制,但軟弱,靜注0.02g/kg有溶栓作用。家兔靜注廣地龍(Lumbricus kangtang6nsis)醇提取注射液(每1ml含生藥2g)2ml/kg,可明顯延長(zhǎng)血小板血栓和纖維蛋白血栓形成時(shí)間,使血栓長(zhǎng)度和干重減少,并降低血液粘度。家兔靜注人工養(yǎng)殖的正蚓科雙胸蚓屬(Lumbricche bimastos)粗提取液,可顯著降低血中纖維蛋白原含量,并使代球蛋白溶解時(shí)間顯著縮短。粗提取液經(jīng)進(jìn)一步萃取,制備出含多種纖溶酶和纖溶酶原激活物的制劑,具有良好的溶解血栓作用,可使兔血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)活力增加,血小板聚集性顯著降低,全血粘度和血漿粘度降低,紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低,提示其通過(guò)促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性等發(fā)揮作用。蚯蚓干粉水浸液在體外對(duì)家兔纖維蛋白和凝血塊均有溶解作用。家兔靜注水煎醇沉注射液對(duì)耳緣靜脈血栓有明顯溶解作用。正常志愿者口服蚯蚓提取物亦有明顯的抗凝和纖溶作用,且與劑量相關(guān)。凝血活酶時(shí)間明顯延長(zhǎng),纖溶酶原激活物活性增強(qiáng),代球蛋白溶解時(shí)間縮短及纖維蛋白降解產(chǎn)物含量增加。從蚯蚓提取的纖溶酶(凍干粉)給家兔灌胃,0.05g/(kg·d)或0.1g/(kg·d),連續(xù)3d,從心臟取血,在體外形成的血栓長(zhǎng)度、濕重、干重均較對(duì)照組明顯減少。
地龍煎劑在體外對(duì)牛凝血酶促進(jìn)人血纖維蛋白原凝聚有明顯抗凝血酶作用。赤子愛(ài)勝蚓提取物對(duì)凝血酶時(shí)間(TT)有明顯延長(zhǎng)作用,在缺乏抗凝血酶-III(AT-III)的血漿中加入該提取物也可使TT明顯延長(zhǎng),但延長(zhǎng)程度較小,說(shuō)明這種作用有依賴AT-III和不依賴AT-III的兩個(gè)部分。家兔靜注地龍?zhí)崛∥铮‥E)可明顯延長(zhǎng)TT其半衰期0.32h在體外EE亦可明顯延長(zhǎng)TT和白陶土活化部分凝血活酶時(shí)間(KPTT)。廣地龍水浸液加堿水解后再用乙醇分級(jí)分離,所獲提取物亦可明顯延長(zhǎng)KPTT和TT,其抗凝血酶活性不能被AT-III抗體及魚(yú)精蛋白中和,表明其活性不依賴于AT-III該活性成分不屬多糖或蛋白質(zhì),可能是一種耐堿耐熱的小肽或含雙鍵化合,與水蛙素、肝素等抗凝物質(zhì)不同。高血粘度綜合征和缺血性中風(fēng)患者每口口服赤子愛(ài)勝蚓提取液,連續(xù)14d為三療程,服1~2療程,患者的血細(xì)胞比、血沉、血漿粘度、血纖維蛋白原等均有降低。家兔靜注地龍?zhí)崛∫,可使血小板聚集性顯著降低,全血粘度和血漿粘度降低,紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低。2.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用(1)抗心律失常作用給動(dòng)物靜注地龍注射液對(duì)氯仿一腎上腺素或?yàn)躅^堿誘發(fā)的大鼠心律失常,氯化鋇或毒毛花著G誘發(fā)的家兔心律失常均有明顯的對(duì)抗作用;對(duì)心臟傳導(dǎo)亦有抑制作用。
。2)降血壓作用麻醉犬靜注廣地龍熱水浸劑或乙醇浸出液0.1g/kg,30~45min出現(xiàn)血壓下降,可維持2一3h;正常大鼠三次灌胃大劑量(10g/kg)或腎型高血壓大鼠每日準(zhǔn)胃小劑量(50mg/kg),連續(xù)2星期,均有明顯的降壓作用。腎型高血壓大鼠血壓下降出現(xiàn)于給藥后3~7d并于停藥后第2星期回升到用藥前水平。廣地龍的降壓機(jī)制可能是由于它直接作用于脊髓以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或通過(guò)某些內(nèi)感受器反射地影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起部分內(nèi)臟血管的擴(kuò)張而使血壓下降。大鼠靜往廣地龍煎劑0.25g/kg,立即引起血壓下降,其降壓過(guò)程與血小板活化因子(PAF)相似,如預(yù)先靜注PAF受體阻滯劑CV6209顯著抑制廣地龍的降壓作用,提示類PAF物質(zhì)是廣地龍的重要降壓成分。對(duì)易卒中自發(fā)性高血壓大鼠(SHRSP)喂食含地龍飼料,可在不影響SHPSP體重的情況下降低SHRSP血壓,改善血管彈性即增加主動(dòng)脈負(fù)荷濕重比(拉力g/主動(dòng)脈濕重mg)和斷裂時(shí)主動(dòng)脈最大負(fù)荷(拉力g/主動(dòng)脈濕重mg),降低心體重比(心肌mg/體重g×10-3),增加腎體重比,且還具有利鈉、利尿和降低三酸甘油作用,提示地龍可能有一定的預(yù)防SHRSP卒中發(fā)生的作用。
3.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用①治療缺血性腦卒中(中風(fēng)):預(yù)先腹腔注射地龍注射液10g/kg,對(duì)蒙古沙土鼠一測(cè)預(yù)總動(dòng)脈結(jié)扎造成的缺血性腦卒中具有一定的預(yù)防作用,可減輕缺血性腦卒中的癥狀,如立毛、轉(zhuǎn)圈行為和打滾發(fā)作等的發(fā)生率下降,并明顯降低動(dòng)物的死亡率,使缺血性腦卒中動(dòng)物腦組織中降低了的單胺類遞質(zhì)5一羥色胺和多巴胺趨于恢復(fù),而對(duì)去甲腎上腺素含量則無(wú)明顯影響。②抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用:小鼠腹腔注射地龍醋酸鉛處理的提取液,可明顯對(duì)抗戊四氮和咖啡因引起的驚厥,但不能對(duì)抗土的寧引起的驚厥,提示其抗驚厥作用部位是在脊髓以上的中樞神經(jīng)部位。小鼠腹腔注射地龍乙醇浸出液20g/kg,對(duì)電驚厥也有對(duì)抗作用,ED為22.18g/kg。地龍醇浸液對(duì)小鼠、家兔有鎮(zhèn)靜作用。③解熱作用:蚯蚓水浸劑對(duì)大腸桿菌內(nèi)毒素及溫?zé)岽碳ひ鸬陌l(fā)熱家兔均有良好的解熱作用,但較氨基比林的作用弱。口服廣地龍散12g,對(duì)健康人體溫?zé)o降低作用,對(duì)感染性發(fā)熱患者降溫作用優(yōu)于阿司匹林(口服0.3g)對(duì)非感染性發(fā)熱亦有效,但作用出現(xiàn)較晚,一般于服約后0.5-3h顯效,2-5h體溫降至正常。4.抗癌作用小鼠每日灌服地龍?zhí)崛∥飈1mg/只,連續(xù)58d,對(duì)移植的肉瘤S180。有明顯的抑制作用,不僅瘤體明顯減少,且可延長(zhǎng)小鼠的生存期。小鼠每日灌服地龍?zhí)崛∥?mg/只,連續(xù)6d,對(duì)移植性實(shí)體瘤H22。也有明顯抑制作用。班蚓提取物經(jīng)透析后的透析外液對(duì)接種肉瘤S180或?qū)嶓w瘤EMT6。的小鼠均有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用,該成分經(jīng)100℃加熱20min,抑癌作用即消失。地龍可透析組分在體外對(duì)胃癌細(xì)胞MGC803的胸腺嘧啶脫氧核背(H3-TdR)的滲入有明顯抑制作用,該組分經(jīng)56℃加熱0.5h抑瘤作用仍然存在,表明該有效組分分子較小而且耐熱。應(yīng)用凝膠過(guò)濾技術(shù)對(duì)地龍?zhí)崛∥镞M(jìn)行分離獲4個(gè)組分。組分I在體外對(duì)胃癌細(xì)胞MGC803的3H-TdR滲入有非常顯著的抑制作用,該組分經(jīng)56℃加熱0.5h抑瘤作用仍存在,但較未加熱組明顯減弱,提示該組分加熱后抑瘤作用部分保留,具有一定耐熱性。組分IV在體外對(duì)胃癌細(xì)胞MGC803的3H-TdR滲入也有非常顯著的抑制作用,但該組分經(jīng)56℃加溫0.5h后抑瘤作用即消失,提示該組分不耐熱,組分II和組分III則均無(wú)抑瘤作用。地龍?zhí)崛∥镌隗w外對(duì)培養(yǎng)的喉癌細(xì)胞Hep-2有濃度依賴性抑制作用。小鼠灌服地龍?zhí)崛∥锱c5一氟尿呼慣(5-FU)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乳腺癌MA的治療有明顯協(xié)同作用,腫瘤生長(zhǎng)比單用5-FU延遲3d,癌細(xì)胞變性壞死較單用嚴(yán)重,小鼠存活時(shí)間也較單用延長(zhǎng)陽(yáng)門。地龍?zhí)崛∥锱c白介素2(IL-2)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)小鼠肉瘤S180。亦可抑制腫瘤生長(zhǎng),表現(xiàn)協(xié)同作用。移植肉瘤S180。的小鼠灌服地龍?zhí)崛∥,與5-FU聯(lián)合應(yīng)用時(shí),對(duì)腫瘤的抑制有協(xié)同作用,如與輻射增效劑AK123聯(lián)合應(yīng)用則產(chǎn)生更強(qiáng)的輻射增效作用,三者合用則抑瘤效果最好。在體外,地龍?zhí)崛∥锱cAK123合用對(duì)人喉癌細(xì)胞Hep-2也表現(xiàn)協(xié)同作用。地龍?zhí)崛∥锱c熱療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)小鼠實(shí)體瘤EMT6的抑制也有明顯協(xié)同作用。
灌服地龍?zhí)崛∥飳?duì)正常及荷瘤(S180)小鼠均有促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用,對(duì)給予直線電子加速器照射和未照射小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化也有促進(jìn)作用;但體外實(shí)驗(yàn)則對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞和人血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化均有抑制作用。提示地龍?zhí)崛∥锟赡芡ㄟ^(guò)提高機(jī)體免疫能力而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的。小鼠腹腔注射地龍?zhí)崛∥?00mg/kg,連續(xù)6d,可使胸腺及脾臟有核細(xì)胞數(shù)明顯增加,脾細(xì)胞對(duì)刀豆球蛋白A(ConA)、脂多糖(LPS)的反應(yīng)性均明顯高于對(duì)照組,脾臟自然殺傷細(xì)胞(NK)及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒(ADCC)活性也顯著高于對(duì)照組。對(duì)荷瘤小鼠的免疫功能亦有相似作用,但脾臟NK及AfXIC活性則顯著低于對(duì)照組。荷瘤小鼠經(jīng)深部X線治療機(jī)局部照射后,脾重、脾有核細(xì)胞數(shù)、NK細(xì)胞活性、ADCC活性及牌細(xì)胞IL-2活性均受到一定抑制,但如加用地龍?zhí)崛∫褐委,則未見(jiàn)任何免疫抑制作用,甚至有所提高,提示對(duì)機(jī)體免疫功能都有一定的促進(jìn)作用。小鼠每日灌服地龍?zhí)崛∥,可使尾血中吞噬?xì)胞化學(xué)發(fā)光增強(qiáng),提示可增強(qiáng)吞噬功能;荷瘤(S180)小鼠NK細(xì)胞活性下降,如灌服地龍?zhí)崛∥?d,則NK活性基本恢復(fù)。腫瘤患者服用地龍?zhí)崛∥?個(gè)月,采用系列抗入淋巴細(xì)胞及其亞群?jiǎn)慰寺】贵w(McAb),用間接免疫熒光法檢測(cè)T3,T4,T8,T4/T8,Tb,Tac,B細(xì)胞亞群的值,服地龍?zhí)崛∥镎呖商岣逿3,T4及T4/T8及,提示其為一種免疫增強(qiáng)劑。接受放射治